Tại Yale, Collins nghiên cứu dưới sự hướng dẫn của Sherman Weissman. Năm 1984, hai người xuất bản một luận văn quan trọng, Directional cloning of DNA fragments at a large distance from an initial probe: a circularization method.[2] Phương pháp này được gọi là chromosome jumping nhằm làm nổi bật sự khác biệt với phương pháp cũ tốn nhiều thời gian hơn để sao chép những mảnh DNA (gọi là chromosome walking).[3]

Năm 1984, Collins đến Đại học Michigan làm Giáo sư Nội khoa và Di truyền học Con người. Từ đây, thanh danh của ông ngày càng tăng cao như là một nhà khoa học đầy óc sáng tạo đang cố công săn tìm gen. Phương pháp săn tìm gen mà ông đặt tên là positional cloning[4][5] được phát triển trở nên một thành tố quan trọng trong ngành di truyền học phân tử.

Từ những năm 1980 đã có vài nhóm khoa học gia nghiên cứu nhằm nhận dạng gen gây ra chứng xơ hóa u nang. Đến cuối thập niên, dù đã có một số tiến triển nhưng Lap-Chee Tsui, lãnh đạo nhóm nghiên cứu tại Bệnh viện Nhi đồng Toronto, nhận ra rằng cần phải tìm ra một con đường tắt để đẩy nhanh tiến độ. Collins đồng ý cộng tác và chia sẻ với Tsui kỹ thuật chromosome jumping. Kết quả là đến năm 1989, loại gen này đã được tìm ra.[6][7] Công trình nghiên cứu được đăng trên tạp chí Science ngày 8 tháng 9 năm 1989.[8] Sau đó, Collins cùng những nhóm cộng tác khác nhau có thêm những khám phá mới về gen, trong đó có việc phân lập các gen gây bệnh Huntington,[9] neurofibromatosis,[10][11] multiple endorcine neoplasia type 1,[12] và Hội chứng Hutchinson-Gilford Progeria.[13]